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開拓藥業(yè)三項血液疾病研究亮相ASH 2023

發(fā)布時間：2023-12-09 09:01

全球血液學領域最大、最全面的涵蓋惡性與非惡性腫瘤血液病學的國際盛會——美國血液學會年會第65屆會議（ASH 2023）將于2023年12月9日至12日在美國圣地亞哥隆重舉行。在本屆年會上，開拓藥業(yè)及合作伙伴MD安德森癌癥中心攜c-Myc抑制劑以及Hedgehog/SMO抑制劑GT1708F三項研究驚喜亮相，展示了公司在血液疾病治療領域突出的研發(fā)優(yōu)勢。這并非是c-Myc的首次亮相，于ASH 2022，開拓藥業(yè)新型c-Myc/GSPT1雙靶點降解劑GT19715曾以口頭報告形式獲展示，顯示其在治療腫瘤的優(yōu)秀潛力。

 

根據研究，c-Myc參與調控的癌癥占人類所患癌癥20%左右，受c-Myc原癌基因影響致死的癌癥患者每年可達幾十萬。然而，由于直接靶向Myc蛋白的藥物極難研發(fā)，目前在全球范圍內，Myc靶點并無成藥，僅有寥寥幾款藥物進入臨床階段。在約25%的癌癥致死病例中，相應腫瘤細胞具有異常激活的Hedgehog信號途徑（缺失或過度表達）和過度表達的目標基因，Hedgehog信號途徑的激活亦會導致骨髓惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。公司始終走在創(chuàng)新前列，深耕Myc和Hedgehog/SMO靶點的研究數年，目前已取得顯著的研發(fā)成果。

 

c-Myc

 

研究一

 

英文標題：Stem-Cell Enriched Cellular Hierarchy of TP53 Mutant Acute Myeloid Leukemia Is Vulnerable to Targeted Protein Degradation of c-MYC

 

中文標題：TP53突變急性髓系白血病的富含干細胞的細胞層次結構易受c-MYC靶向蛋白降解影響

 

形式：口頭報告

 

分會場：604. 分子藥理學和耐藥性——髓系腫瘤：白血病干細胞的治療及髓系惡性腫瘤的分化

 

研究方法及結果：本研究對來自健康供體(N=3)、新診斷的高危且TP53未突變(N=7)和TP53突變(N=22)的急性髓系白血?。ˋML）患者的32個骨髓樣本進行了單細胞RNA測序。與健康供體、TP53未突變的樣本相比，TP53突變AML中高度富集了造血干細胞樣細胞，并且減少了祖細胞樣細胞和粒單前體樣細胞。將Myc表達水平疊加在細胞圖譜上后，與正常骨髓細胞、TP53未突變的造血干細胞、造血干細胞樣細胞相比，造血干細胞樣細胞在TP53突變AML中的Myc水平更高，表明TP53突變AML的白血病干細胞中不成熟的造血干細胞樣細胞的富集和Myc的活性增加。

 

研究結論：與TP53未突變AML相比，TP53突變AML包含了高度富集的白血病干細胞群體。體外和體內實驗均表明，針對c-Myc蛋白的靶向治療對TP53突變AML治療非常有效，且在白血病干細胞AML和正常造血細胞之間存在治療窗。

 

研究二

 

英文標題：Targeted Protein Degradation for c-MYC Overcomes Therapy Resistance in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemias

 

中文標題：c-MYC蛋白靶向降解克服急性T淋巴細胞白血病的治療耐藥性

 

形式：口頭及摘要

 

分會場：605. 分子藥理學和耐藥性：淋巴腫瘤：海報I

 

研究方法及結果：體內研究表明，在攜帶跨膜受體蛋白（NOTCH1）、磷酸酶基因（PTEN）、FBXW7、KRAS和TP53突變的人急性淋巴細胞白血病T淋巴細胞（CCRF-CEM）的異種移植模型中，c-Myc/GSPT1雙靶點降解劑GT19715顯示出良好的抗白血病效果。來自成人患者的急性早期前體T淋巴細胞白血病細胞(ETP-ALL)與來自青少年患者的細胞相比，經單細胞質譜流式細胞技術(CyTOF)測定后表現(xiàn)出不同的聚類(N=2)。與青少年相比，成人ETP-ALL細胞中的BCL2、CD34、CD44和p-S6的蛋白質水平增加，而青少年ETP-ALL細胞顯示出比成人更高的CD7、CD33和CD38。GT19715主要降低了成人ETP-ALL細胞中的p-S6簇，可能表明c-Myc降解誘導的AKT-mTOR抑制。

 

研究結論：在體內和體外水平，c-MYC蛋白靶向降解能夠在急性T淋巴細胞白血?。═-ALL）細胞中有效誘導抗白血病的功效。

 

GT1708F

 

英文標題：Treatment with GT1708F, an Oral Smoothened Inhibitor, in Patients with Myeloid Malignancies: A Phase I Study

 

中文標題：口服GT1708F用于治療骨髓惡性腫瘤患者的I期研究

 

形式：摘要

 

研究方法及結果：試驗共入組18例骨髓惡性腫瘤患者（包括15例急性髓系白血?。ˋML）和3例骨髓增生異常綜合征患者（MDS）），試驗采用劑量遞增設計（EWOC），并通過貝葉斯邏輯分析模型（ABLRM）進行分析。符合條件的患者按照每個劑量隊列入組，以評估在首個連續(xù)的28天給藥期間的劑量限制毒性（DLT）。每輪給藥結束后，根據安全監(jiān)測委員會的建議決定是否將劑量遞增到下一個隊列。隨著劑量從20mg QD（每日使用一次）增加到320mg QD，藥物在體內的最大濃度呈線性增加，顯示出準線性的藥代動力學特征。試驗未報告DLT，也未達到最大耐受劑量。

 

研究結論：GT1708F對骨髓惡性腫瘤患者具有良好的安全性和耐受性，并為進一步探索聯(lián)合療法提供了依據。

 

開拓藥業(yè)